出生人口持续下降、不孕不育率不断升高是我国当前面临的严峻的人口形势，卵巢衰老是导致女性生育力下降的主要原因之一。早发性卵巢功能不全（POI）是最常见的女性生殖衰老性疾病，但目前存在病因不明、机制不清和干预手段匮乏等诊疗难题。2023年复旦大学团队与山东大学生殖团队合作，绘制了POI致病变异全景图，发现基因变异贡献率高达23.5%（Nature Medicine, 2023），为生殖衰老的遗传机制研究和POI的临床诊疗奠定基础。尽管目前已知POI致病基因已逾百个，但是POI遗传病因高度异质，POI患者的单基因突变携带率不足1%，导致POI的遗传病因诊断率提升缓慢，且难以形成广谱的干预策略。

2024年11月15日，复旦大学医学遗传研究院张锋教授、唐淑妍副研究员联合山东大学陈子江院士等多个合作团队，在国际期刊《Journal of Clinical Investigation》在线发表了题为“MGA loss-of-function variants cause premature ovarian insufficiency”的研究论文，为POI的病因解析和干预提供了新靶点。

该研究利用1027例POI患者以及2733例对照女性的全外显子组测序数据，首次对全基因组范围内近2万个蛋白编码基因进行了关联分析，鉴定出高频POI致病基因—MGA。该基因的功能丧失性（LoF）突变在POI患者中的携带率达2.6%，并在国内外多中心、多种族POI队列中得到验证，是目前已知外显子组水平突变率最高的POI致病基因。通过患者家系遗传共分离和基因编辑小鼠等功能实验，证实MGA杂合LoF突变可干扰减数分裂相关基因表达，引发卵泡进行性丢失，最终导致POI。该研究首次采用无偏倚、数据驱动的全基因组策略探索POI致病基因，较常用的候选基因筛选策略更为全面，为POI的遗传学病因研究提供了新思路。

复旦大学唐淑妍副研究员为本文的共同第一作者和共同通讯作者。山东大学陈子江院士、复旦大学医学遗传研究院张锋教授、山东大学秦莹莹教授、华中科技大学同济医院栗妍教授为本文共同通讯作者。山东大学郭婷研究员、复旦大学宋成成博士、复旦大学代谢与整合生物学研究院汪凌波研究员、南方医科大学南方医院张俊博士为本文共同第一作者。该项目受到了金力院士牵头的国家自然科学基金基础科学中心、国家重点研发计划等多项基金的资助。

文章链接：https://www.jci.org/articles/view/183758